La nanocurcumina y la curcumina previenen el N, N'

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 8319 (2022) Citar este artículo

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La acrilamida (AC) es un contaminante ambiental con propiedades citotóxicas y promotoras del cáncer, mientras que la curcumina (Cur.) es un fitoquímico con eficacia anticancerígena y citoprotectora documentada. Las formulaciones de nanopartículas pueden aumentar la eficacia de los fitoquímicos, por lo que examinamos las eficacias anticancerígenas y hepatoprotectoras de la nanocurcumina (N.Cur). La curcumina y la nanocurcumina redujeron la viabilidad de las células cancerosas HepG2 y Huh-7 y aumentaron la apoptosis en presencia y ausencia de AC, mientras que la AC sola promovió la proliferación. Además, la eficacia anticancerígena de la nanocurcumina fue mayor que la de la curcumina. En ratones, la AC aumentó considerablemente la expresión hepática de CYP2E1, P53, caspasa-3 escindida y COL1A1, así como las actividades séricas de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Estos efectos fueron revertidos por la nanocurcumina y la curcumina. La nanocurcumina también redujo la histopatología y la fibrosis causada por la AC y revirtió el agotamiento de glucógeno inducido por la AC. La formulación de nanopartículas puede aumentar la eficacia anticancerígena y hepatoprotectora de la curcumina.

La acrilamida (AC) es un compuesto sintético ampliamente utilizado en la industria1 y generado por ciertos procesos de fabricación que ahora se consideran un contaminante ambiental preocupante debido a su toxicidad sistémica documentada2. Además, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer clasifica actualmente la acrilamida como probable carcinógeno humano3. Como pequeña amida insaturada, la AC es absorbida fácilmente por humanos y animales después de su ingestión y se distribuye en varios órganos vitales como el timo, el corazón, el cerebro, el hígado y los riñones, donde puede inducir toxicidad o carcinogenicidad4.

Una vez ingerido, el AC se conjuga con glutatión mediante una reacción de oxidación impulsada por el citocromo CYP2E1 o glutatión-S-transferasas celulares, que implica la oxidación del AC a su derivado epóxido, glicidamida (GA). Tanto AC como GA reaccionan con sitios nucleofílicos en macromoléculas (incluidos HB y ADN) en adiciones tipo Michael5,6. La acrilamida presente en los alimentos tiene el potencial de provocar estados proinflamatorios en el cuerpo y aumentar el riesgo de aterosclerosis7. Además, la acrilamida provoca daño oxidativo al ADN y el colapso del potencial de membrana mitocondrial (MMP)8. La amplia atención y preocupación sobre la toxicidad humana por la exposición al AC surge de las observaciones de que el AC es neurotóxico en animales de experimentación y humanos, mutagenicidad en células somáticas y germinales y su carcinogenicidad en varios órganos9.

La biodisponibilidad y eficacia de estos agentes quimiopreventivos se pueden mejorar mediante su incorporación en sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanotecnología. De hecho, los conjugados de nanocristales de curcumina han demostrado una mayor estabilidad y eficacia como agentes terapéuticos naturales10. En el cerebro de ratón, por ejemplo, la nanocurcumina demostró una biodisponibilidad y una eficacia antioxidante superiores en comparación con la curcumina11. Por lo tanto, las nanopartículas de curcumina con una eficacia aún mayor podrían tener amplias aplicaciones en la medicina clínica. N.Cur mejoró y redujo la expresión de las proteínas caspasa-3 y Bcl-2 en células HepG2, haciéndolas más susceptibles a la apoptosis12. A pesar de cur. y N.Cur. que tiene la misma estructura química, N.Cur. tiene un efecto antibacteriano más eficaz que Cur13.

Tratamiento con N-Cur. también redujo los niveles de indicadores de estrés oxidativo y aumentó el contenido de antioxidantes en los tejidos14. Curiosamente, la suplementación con N.Cur evitó que aumentaran las enzimas hepáticas (AST, ALT)15. N.Cur dificulta las transcripciones profibrogénicas vinculadas con miofibroblastos y la fibrosis hepática de ratón16. La curcumina puede inducir la apoptosis a través de las vías de señalización relacionadas con la proteína p53 supresora de tumores de muchas líneas celulares de cáncer hepático, lo que sugiere un gran potencial en la prevención y terapia del carcinoma hepatocelular17. Además, la curcumina ha demostrado propiedades antioxidantes, antibacterianas, antiinflamatorias, antienvejecimiento y anticancerígenas18 y crecimiento y metástasis de células HepG219.

El objetivo principal del estudio actual fue crear curcumina de tamaño nanométrico (nanocurcumina) y evaluar la posible eficacia protectora de esta formulación contra el estrés oxidativo inducido por acrilamida y su toxicidad contra el hígado y las células cancerosas.

Acrilamida y curcumina (Sigma-Aldrich), anticuerpo monoclonal de ratón IgG anti-p53 (DO-1), anticuerpo IgG policlonal de cabra anti-Caspasa 3 escindida (P11), anticuerpo monoclonal de ratón IgG anti β actina (2A3), anticuerpo de cabra anti-ratón IgG-HRP (sc-2031), IgG-HRP anti-conejo de ratón (sc-2357) e IgG-HRP anti-cabra de ratón: sc-2354 eran de Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, EE. UU.). El anticuerpo IgG policlonal de conejo anti-citocromo P450 2E1 (ab28146) era de Abcam, Cambridge, MA, EE. UU. Estos anticuerpos fueron documentados para que los proveedores validaran su especificidad. Mezcla maestra para PCR SYBR Green de Bio-Rad (Austria). Bromuro de etidio, naranja de acridina, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), RPMI-1640 y albúmina bovina fetal (FBS) se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE.UU.). El ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y la solución salina tamponada con fosfato (PBS) se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.). Los HEPES se adquirieron en Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, EE. UU.).

Este estudio se realizó en estricta conformidad con las pautas del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud para el Cuidado y Uso de Animales. Revisado por el Comité de Investigación Ética de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad del Valle Sur de Qena (Nº 12/23.05.2021).

La acrilamida se pesó y se disolvió inmediatamente en agua destilada estéril inmediatamente antes de la aplicación o inyección del cultivo20.

N.Cur. se sintetizó a partir de una solución de 5 mg/ml de Cur crudo. en diclorometano (se disolvieron 100 mg de curcumina en polvo en 20 ml de diclorometano) como se informó21.

Se dejó caer una gota de nanocurcumina (20 nm/100 g/l) sobre una rejilla de cobre recubierta de carbono y se dejó secar a temperatura ambiente. Se utilizó el microscopio electrónico de transmisión para tomar micrografías TEM de esta muestra (el tamaño y la forma). Los análisis se llevaron a cabo utilizando un microscopio electrónico de transmisión de alta resolución (HR-TEM, JOEL JEM-2100) con una cámara digital Gatan y operando a un voltaje de aceleración de 200 kV. Se depositó una gota de una solución de muestra muy diluida sobre una rejilla de cobre recubierta de carbón amorfo y se dejó evaporar a temperatura ambiente. Se registraron las imágenes TEM y se calcularon los valores de espaciado de la red a partir del patrón de difracción de electrones. (Universidad de Assiut, Facultad de Ciencias, Departamento de Química).

Las propiedades de absorbancia química se examinaron mediante espectroscopia UV-visible22. Se utilizó un Malvern Zetasizer ZS (Malvern Instruments, Reino Unido, Nawah-Scientific Egypt) para medir la distribución de tamaño y el potencial zeta de superficie de N.Cur. por dispersión dinámica de la luz (DLS)23. Todas las mediciones de caracterización se llevaron a cabo tres veces.

Lo confirmo, el estudio de nuestro manuscrito se informa de acuerdo con las pautas de ARRIVE.

Las líneas celulares cancerosas HepG2 y Huh7 (Nawah-Scientific, Egipto) se cultivaron en medio de crecimiento RPMI-1640 suplementado con una mezcla de antibióticos al 1% (10.000 u de penicilina/ml y 10.000 u de estreptomicina/ml) y FBS al 10% a 37 °C en una atmósfera de 100% de humedad y 5% de CO2.

Las líneas celulares HepG2 y Huh7 se sembraron en placas de 96 pocillos a 2 x 103 células/pocillo con RPMI más 10% de FBS inactivado por calor y se mantuvieron a 37 °C con 100% de humedad y 5% de CO2 durante el tratamiento. Canalla. y N.Cur. Se prepararon soluciones madre a 20 mM en DMSO y se mantuvieron a -20 °C. Las células se trataron con Cur. 20 µM, N.Cur. 20 µM, 24 y/o acrilamida 10 µM (en DMSO) como se indica durante 24 o 48 h. Las células de control se cultivaron en el mismo medio que contenía vehículo de igual volumen.

Después del tratamiento farmacológico, el medio de crecimiento se cambió por 200 µl de medio libre de fármaco y 50 µl de MTT (2 mg/ml). El formazán producido a partir de MTT por células viables durante 3 h de incubación se disolvió en 200 µl de DMSO y se midió la absorbancia a 570 nm y una longitud de onda de referencia de 630 nm como estimación del número de células viables. Los resultados se expresan como porcentaje del número de células de control tratadas con vehículos (DMSO)25.

Se analizó la apoptosis de suspensiones de células (2,0 x 106 células/ml) tratadas como se indica mediante absorción de naranja de acridina/bromuro de etidio. Brevemente, las células tratadas se lavaron en 200 µl de PBS 1X tibio, se resuspendieron en 150 µl de colorante AO/EB durante 5 minutos, se enjuagaron en 400 µl de PBS 1X, se sedimentaron mediante centrifugación a 277 xg durante 2 minutos a temperatura ambiente, se resuspendieron en PBS y se observó inmediatamente bajo un microscopio de fluorescencia equipado con un filtro de fluoresceína y un objetivo de 20X. Las muestras se montaron con moviol/DABCO y se examinaron bajo un microscopio de fluorescencia Olympus BX41 con una longitud de objetivo de 20X con NA 0,40 (aumento de 200X) con un filtro de excitación de 480/30 nm y un filtro de emisión de 535/40 nm. Las imágenes se capturaron utilizando Toup Tek ToupView, Copyright© 2019, Versión: × 86, Compatible: Windows xp/Vista/7/8/10, China.

Se compraron cincuenta ratones albinos suizos machos sanos (Mus musculus) que pesaban entre 25 y 30 g en el animalario Theodor bilharziainstitute (Giza, Egipto). Los ratones se dividieron en cinco grupos, control, control de vehículo, AC, AC + Cur y AC + N.cur, y se les administraron los fármacos indicados diariamente durante cuatro semanas. El grupo de control recibió agua destilada, el grupo de control de vehículo Tween-80, el grupo AC 3 mg/kg de AC21 oral y los grupos AC + Cur y AC + NCur 7 mg/kg de Cur oral. o N.Cur.26 30 min antes de 3 mg/kg de AC oral.

Los cambios en el citocromo P450 (CYP2E1) y P53 hepático se midieron mediante inmunotransferencia como se describe27. Las muestras de hígado se lisaron mediante un homogeneizador a 4 °C en 500 µl de tampón de lisis RIPA (1% Nonidet-P40, 1% Triton X-100, 0,5% desoxicolato de Na, 150 mM NaCl, 1 mM PMSF, 5 mM EDTA, 10 mM EGTA, Tris-HCl 50 mM y cóctel de inhibidores de proteasa de leupeptina/pepstatina al 1%). Se utilizó centrifugación a 10.000 xg durante 10 minutos a 4 °C para eliminar los restos de tejido insolubilizados. Se midió la concentración de proteínas en el sobrenadante. Se utilizó SDS-PAGE (10%) para resolver alícuotas de proteínas, que se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa. Las membranas se bloquearon con leche desnatada al 5 % en TBS que contenía Tween 20 al 0,05 % y luego se incubaron con anticuerpos primarios anti P53 y P450 (1:1000) durante la noche a 4 °C. Posteriormente, las membranas se incubaron con los anticuerpos secundarios conjugados con HRP adecuados (1:10.000) en la solución de bloqueo durante 1 h a 24 °C. Se utilizó un kit de sustrato quimioluminiscente para ver las bandas inmunorreactivas. Para confirmar la carga igual, se utilizó un anticuerpo policlonal de cabra anti-actina. Los datos se expresan como media ± SE de al menos tres experimentos separados; Se utilizó la versión del software estadístico Fiji/Image J para estimar la densidad óptica de cada banda en relación con la banda de actina correspondiente.

Los tejidos del hígado se incluyeron en parafina, se seccionaron a 3 µm, se desparafinaron, se rehidrataron en gradiente de etanol (100–70%), se calentaron en tampón de citrato de sodio 10 mM (pH 6,0) para la recuperación del antígeno, y se desarrollaron secciones en H2O2 al 3% durante 10 min. lavar con tampón de lavado (1X PBS) durante 5 minutos y luego bloquear cada sección a temperatura ambiente con 100–400 l de solución de bloqueo durante 1 h. se añadió el anticuerpo primario caspasa 3 escindido (1:10) después de retirar la solución de bloqueo. Luego, las secciones se trataron con anticuerpo secundario (1: 5000) durante 2 h, se lavaron, se tiñeron con 3, 3′-diaminobencidina (DAB) durante 2 a 3 minutos y se contratiñeron con hematoxilina. La reacción se inactivó inmediatamente en agua destilada. Se utilizó un microscopio óptico para visualizar las secciones teñidas28.

Se homogeneizó el tejido hepático y se aisló el ARN total utilizando reactivo de triazol (Invitrogen). Los ARN se transcribieron de forma inversa utilizando el kit de transcriptasa inversa de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.). Luego se realizó RT-PCR cuantitativa en 25 µL de mezclas de reacción que contenían 1 µL de ADNc de plantilla, mezcla maestra de PCR verde SYBR (Applied Biosystems), 10 pmol de cebadores para colágeno tipo I alfa 1 (COL1a1) (adelante, TCTGCGACAACGGCAAGGTG y reverso, GACGCCGGTGGTTTCTTGGT). y para GAPDH como control interno (directo, AAC TTT GGC ATT GTG GAA GG y reverso, GTC TTC TGG GTG GCA GTG AT)29.

Las actividades de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en el plasma sanguíneo se determinaron utilizando kits (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania) de acuerdo con los procedimientos del fabricante.

Para los exámenes histológicos e histopatológicos, se fijaron trozos de tejido hepático en formalina tamponada neutra al 10% (pH 7,2), se deshidrataron en etanol en gradiente, se aclararon en xileno. Después de la inclusión en parafina, se montaron secciones de 3 a 5 µm en portaobjetos de vidrio. Las secciones se desparafinaron dos veces en xilol durante 30 minutos y se hidrataron con una serie de etanol y luego se tiñeron de forma rutinaria con hematoxilina y eosina, Picrosirius Red30 o ácido periódico de Schiff (PAS) como se indica. Se documentaron cinco parámetros histopatológicos: región de degeneración, decoloración citoplasmática (citoplasma eosinófilo ligero o pesado), condensación nuclear, fragmentación nuclear e inflamación31. Las fibras de colágeno se examinaron a 40 × en campos elegidos al azar de al menos tres animales por grupo, y se calculó un índice de fibrosis (FI) de la siguiente manera: FI = área positiva total/área de sección total × 10032.

Los datos se presentan como la media ± error estándar de la media (SEM) de al menos tres experimentos independientes. Las medias de los grupos de tratamiento se compararon mediante un análisis de varianza unidireccional seguido de pruebas T post hoc de Student Newman-Keuls utilizando Graph Pad Prism 3 (Graph Pad Software Inc., EE. UU.).

La distribución de tamaño de las nanopartículas de curcumina se muestra en (Fig. 1a). Las partículas tenían diversas formas y tamaños globulares, pero generalmente tenían menos de 100 nm de diámetro. La absorción de N.Cur. alcanzó su punto máximo a 432 nm (Fig. 1b). La distribución de tamaño y el potencial zeta determinados por DLS para N.Cur hidratado. se muestran en (Fig. 1c).

Morfología y propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas de curcumina. (a) Examen TEM de nanocurcumina (N.Cur) (barra = 100 nm). (b) Propiedades de absorción óptica. (c) Mediciones de potencial zeta y diámetro medio de partícula.

Ambos Cur. y N.Cur. demostró citotoxicidad dependiente del tiempo y de la dosis en células HepG2 y Huh-7, medida mediante el ensayo MTT. Además, en presencia de AC, no hubo citotoxicidad en la viabilidad celular de las líneas celulares HepG2 y Huh-7 después de 24 a 48 h de incubación. N.Cur. redujo significativamente la viabilidad celular y aumentó la citotoxicidad de ambas líneas celulares que Cur. Se encontró que las células Huh-7 eran más resistentes a N.Cur (Fig. 2).

La curcumina y la nanocurcumina redujeron la viabilidad de células de cáncer hepático HepG2 y Huh-7 cultivadas. La viabilidad se midió mediante ensayo MTT. Datos presentados como media ± SEM después de 24 y 48 h de tratamiento. Los valores con letras de superíndice diferentes son significativamente diferentes.

En principio, estos efectos sobre el número de células cancerosas viables podrían reflejar la inhibición de la proliferación o la inducción de la muerte celular. Por lo tanto, también realizamos tinción dual EB/AO para apoptosis y necrosis. La mayoría de las células de control HepG2 y Huh-7 parecían tener núcleos verdes con estructura intacta. De manera similar, después de 24 h de incubación en AC, la mayoría de las células HepG2 (Fig. 3a, b) y Huh-7 (Fig. 4a, b) eran viables y no se detectó tinción apoptótica. Sin embargo, la incubación con Cur. o N.Cur. causó cambios morfológicos y de tinción indicativos de apoptosis temprana, apoptosis tardía o necrosis (p. ej., condensación de cromatina, núcleos anaranjados y fragmentación nuclear). Además, N.Cur. evitó los efectos de la AC sobre la proliferación y aumentó las proporciones de células en la apoptosis tardía y la necrosis.

La curcumina y la nanocurcumina indujeron la apoptosis de las células de cáncer hepático HepG2. (a) Tinción EB/AO de células HepG2 (1 = control, 2 = AC, 3 = AC + Cur, 4 = AC + NCur, 5 = Cur, 6 = NCur) (X = 200). (b) Resultados expresados ​​como media ± SEM. En las siguientes figuras, L = células vivas, EA = células apoptóticas tempranas, LA = células apoptóticas tardías y N = células necróticas. Los valores en la misma columna con letras de superíndice diferentes son significativamente diferentes en p <0,001.

La curcumina y la nanocurcumina indujeron la apoptosis de las células de cáncer hepático Huh-7. (a) Ensayo de tinción EB/AO de células Huh-7 (1 = control, 2 = AC, 3 = AC + Cur, 4 = AC + NCur, 5 = Cur, 6 = NCur). X = 200. (b) Resultados expresados ​​como media ± SEM. Los valores en la misma columna con letras de superíndice diferentes son significativamente diferentes en p <0,001.

La inmunotransferencia reveló que AC aumentó los niveles de expresión de proteínas de CYP450 y P53 en el hígado de ratón en comparación con los controles (en un 216,06% y 148,37%, respectivamente), mientras se cotrataba con Cur. o N.Cur. revirtió completamente estos cambios (Cur. en 44,95% y 62,36%, respectivamente, y N.Cur. en 66,21% y 47,85%, respectivamente, versus el grupo AC) (Fig. 5). Así, N.Cur. Fue más efectivo que Cur. para reducir la inducción de CYP450 mientras que Cur. Hubo más efecto en la reducción de la expresión de P53.

Detección de transferencia Western que muestra cambios en los niveles de proteína del citocromo P450 (CYP2E1) y P53. Resultados expresados ​​como media ± SEM. Los valores en la misma columna con letras de superíndice diferentes son significativamente diferentes en p <0,001.

La inmunohistoquímica para el efector de apoptosis escindido reveló que AC mejoró sustancialmente la actividad apoptótica en el hígado (en un 195,2%) en comparación con los ratones de control (Fig. 6a, b y e). Por el contrario, la inmunoexpresión de caspasa-3 escindida fue regulada negativamente por Cur. (reducción del 37,8% respecto al grupo AC) y N.Cur. (Reducción del 57,5% en comparación con el grupo AC) (Fig. 6c-e). Por lo tanto, la nanocurcumina fue más eficaz que la curcumina para inhibir la apoptosis inducida por AC en el hígado de ratón.

(a) – (d) Tinción inmunohistoquímica para niveles de expresión de la proteína caspasa-3 escindida en tejido hepático de (a) grupo de control (reacción negativa, flecha), (b) grupo AC (reacciones positivas, flechas), (c) AC + Grupo Cur, y (d) grupo AC + NCur (reacción negativa, flechas). barra = 50 µm. (e) Estadístico, los valores en la columna con letras de superíndice diferentes fueron significativamente diferentes (p <0,001).

La administración de acrilamida mejoró significativamente la expresión del ARNm de COL1A1 (en un 248,42%) en comparación con los ratones de control, según lo medido por RT-PCR, mientras se pretrataba con Cur. redujo la expresión en un 49,67% y N.Cur. en un 65,29% en comparación con los ratones tratados con AC. Por tanto, ambos compuestos pueden suprimir la fibrosis hepática inducida por AC, siendo N.Cur. mostrando mayor eficacia (Fig. 7a).

( a ) Niveles de expresión de COL1A1 (media ± SEM). (b) Niveles de AST y ALT en ratones macho. Los valores en la misma columna con letras de superíndice diferentes son significativamente diferentes en p <0,001.

El tratamiento con AC aumentó los niveles séricos de AST y ALT en un 130,17% y un 288,57%, respectivamente, lo que coincide con daño al tejido hepático en comparación con el control. Sin embargo, de acuerdo con la hepatoprotección, el tratamiento previo con curcumina redujo la AST en un 47,68 % y la ALT en un 43,71 % en comparación con el grupo AC, mientras que la nanocurcumina redujo la AST en un 46,78 % y la AST en un 56,02 % en comparación con el grupo AC (Fig. 7b).

Las secciones de hígado de ratones de control exhibieron una arquitectura típica del tejido hepático como lo revela la tinción con HE (Fig. 8a), mientras que el tratamiento con AC indujo necrosis focal, núcleos picnóticos, infiltración leucocitaria inflamatoria y la formación de gotitas de lípidos (Fig. 8b). En algunas muestras, los hepatocitos exhibieron núcleos gigantes o vacuolización indicativa de degeneración hidrópica, mientras que los sinusoides sanguíneos estaban dilatados y la vena central mostraba signos de congestión (Fig. 8c). Pretratamiento con Cur. redujo la cantidad de gotitas de lípidos, así como la cantidad y el tamaño de las áreas necróticas focales (Fig. 8d), mientras que N.Cur. El tratamiento restauró la histología normal del tejido, aunque todavía se observó proliferación de células de los conductos biliares y dilatación de la vena porta (Fig. 8e). La evaluación cuantitativa utilizando la puntuación de Heijnen confirmó que Cur redujo notablemente la histopatología inducida por AC (puntuación de 126,4% frente al control). (un 34,01% respecto al grupo AC) y por N.Cur. (en un 50,3% en comparación con el grupo AC) (Fig. 8f).

(a) – (e) Fotomicrografía de secciones de hígado teñidas con H&E de los grupos indicados: (a) ratones machos de control, que muestran la vena central (cv) y la apariencia obvia de las células de Kupffer (flecha azul); (byc) ratones del grupo AC, que revelan pérdida de la arquitectura hepática, hemorragia (flecha amarilla), inflamación (flecha roja), núcleos fragmentados (flecha negra), múltiples hepatocitos abombados y citoplasma vacuolado; (d): grupo AC + Cur, que muestra tejidos hepáticos con infiltración celular más modesta (flecha roja); (e): grupo AC + NCur, que demuestra una apariencia de arquitectura saludable similar al control (barra H&E = 50 µm). (f) Las puntuaciones de histopatología hepática de los grupos (media ± SE) y los valores con letras diferentes son significativamente diferentes (p <0,001).

La tinción con rojo Picrosirius de secciones de hígado de ratones de control reveló fibras de colágeno de aspecto normal (Fig. 9a), mientras que el tratamiento con AC indujo una marcada acumulación de fibras de colágeno entre los hepatocitos y los sinusoides sanguíneos dilatados y congestionados circundantes (Fig. 9b). Canalla. El pretratamiento redujo la cantidad de fibras de colágeno que rodean los hepatocitos, la vena central y los sinusoides sanguíneos (Fig. 9c), mientras que N.Cur. Parecen reducir aún más la densidad de las fibras de colágeno (Fig. 9d). El análisis morfométrico de la deposición de colágeno confirmó estas observaciones cualitativas, con AC aumentando la deposición en un 126,9% en comparación con los ratones de control (Fig. 9e) y ambos Cur. y N.Cur. reduciendo la deposición en un 42,9% y 55,0%, respectivamente, en comparación con el grupo AC. La rica distribución de partículas de glucógeno teñidas de rojo en el hígado de control (Fig. 10a) se redujo notablemente en el hígado tratado con AC (Fig. 10b), mientras que ambos Cur. y N.Cur. el tratamiento restableció estas reservas de glucógeno (Fig. 10c yd).

(a) Imagen de gran aumento del tejido hepático de un ratón macho de control que muestra pocas fibras de colágeno alrededor de los hepatocitos (flecha) o la vena central (cv). (byc) El tejido hepático de un ratón del grupo AC mostró grandes cantidades de fibras colágenas (flechas) entre los hepatocitos y alrededor del cv. (d) Tejidos hepáticos de ratones del grupo AC + Cur y (e) AC + NCur que muestran cantidades mínimas de fibras colágenas (flecha) alrededor del cv (barra de tinción de picrosirrus = 50 μm). (f) Puntuaciones porcentuales de fibrosis hepática. Las columnas con letras diferentes son significativamente diferentes (p < 0,001).

(a) Imagen a gran aumento del hígado a partir de un control de depósitos densos de glucógeno. (b y c) grupo AC, que muestra un marcado agotamiento de glucógeno. (d) Grupo AC + Cur, que muestra contenidos de glucógeno mejorados. (e) Grupo AC + NCur, que muestra niveles de glucógeno casi control (barra de tinción PAS = 50 µm).

En el trabajo actual, se utilizó nanotecnología para descomponer la curcumina en nanopartículas para aumentar la biodisponibilidad y mejorar la permeabilidad de la membrana. La acrilamida aumentó significativamente la proliferación y viabilidad de las células de cáncer hepático HepG2 y Huh-7 al tiempo que redujo la tasa de apoptosis, mientras se cotrataba con Cur. o N.Cur. aumentó la apoptosis y mitigó los efectos proliferativos de la AC. Otros hallazgos brindaron apoyo adicional a las propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras y antiinflamatorias de la nanocurcumina33.

Hay muchas vías involucradas en la inducción de la apoptosis, incluidas las vías dependientes del receptor de muerte (extrínsecas) y dependientes de las mitocondrias (intrínsecas)34. Si bien la curcumina previno la apoptosis inducida por AC, según un estudio previo35, tuvo un pequeño efecto inhibidor sobre la proliferación de células HepG2, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua36. Por el contrario, la nanocurcumina exhibió un potente efecto citotóxico en las dos líneas celulares de cáncer hepático analizadas y un mayor efecto antiproliferativo que la curcumina, probablemente debido a una mayor absorción celular como lo demuestra 37. Se ha demostrado que la curcumina reduce la generación de ROS en varias líneas celulares, lo que puede explicar la reducción de la proliferación celular38.

La sobreexpresión de CYP450, P53 y caspasa-3 escindida en respuesta a AC puede mejorar la sensibilidad del tejido a la toxicidad de AC. Canalla. inhibió significativamente la sobreexpresión de CYP2E1 inducida por AC en el hígado, posiblemente a través de actividades antioxidantes y de eliminación de radicales libres4. La proteína p53 desempeña un papel central en la provocación de respuestas celulares al daño del ADN, la hipoxia y las señales proliferativas aberrantes, como la activación de oncogenes39,40, y la nanocurcumina también redujo significativamente el aumento inducido por AC en la expresión de p53 hepática, de acuerdo con estudios previos. informes41.

La toxicidad inducida por acrilamida está relacionada con el estrés oxidativo, y la exposición prolongada al AC puede inducir disfunción mitocondrial y apoptosis42. La activación de la vía de apoptosis intrínseca mediada por mitocondrias fue mejorada por la nanocurcumina en células cancerosas HepG2; nuestro hallazgo puede ser el resultado de la regulación positiva de Bax proapoptótico, la regulación negativa de Bcl-2 antiapoptótico y la promoción del citocromo c. liberación de las mitocondrias43. Por el contrario, la nanocurcumina disminuyó significativamente la caspasa-3 escindida en el hígado tratado con AC, lo que coincide con la actividad antiapoptótica observada. Basniwal et al. investigó el efecto de las nanopartículas de curcumina y sus actividades anticancerígenas en líneas celulares cancerosas de pulmón (A549), hígado (HepG2) y piel (A431). En circunstancias acuosas, se descubrió que las nanopartículas de curcumina tenían un efecto mucho mejor sobre las células cancerosas que la curcumina nativa44.

Sol y cols. descubrieron que las nanopartículas lipídicas sólidas de curcumina (CUR-SLN) exhibían una mayor absorción celular e inhibición del crecimiento en las células cancerosas, así como una mejor dispersabilidad del fármaco y estabilidad química45. En células de adenocarcinoma de mama, se probó la eficacia antitumoral de los CUR-SLN (MDA-MB-231). En comparación con la curcumina nativa, los CUR-SLN tenían mayor solubilidad, biocompatibilidad y toxicidad. Además, los CUR-SLN desencadenaron el tratamiento del cáncer al inducir una apoptosis considerablemente mayor en las células MDA-MB-23146. Por lo tanto, la nanocurcumina tiene efectos recíprocos espectaculares sobre las células hepáticas cancerosas y sanas, lo que sugiere una promesa clínica como agente anticancerígeno sin efectos secundarios asociados debido a la toxicidad no objetivo43.

La curcumina y la nanocurcumina también revirtieron el aumento inducido por AC en la expresión del ARNm de COL1A1. Según47, la AC puede inducir anomalías en la expresión de genes hepáticos que resultan en la acumulación de colágeno, una característica patológica importante en una variedad de trastornos hepáticos. Un estudio anterior también encontró que la curcumina y la nanocurcumina pueden reducir la deposición de colágeno48, lo que sugiere una utilidad terapéutica en las enfermedades fibróticas del hígado.

La administración de AC también indujo aumentos significativos en la AST y ALT plasmáticas, enzimas específicas del hígado que se liberan de los hepatocitos dañados y, por lo tanto, sirven como biomarcadores de lesión hepatocelular. Este hallazgo puede explicarse por estudios previos que muestran que la AC aumenta la permeabilidad de la membrana de los hepatocitos e induce transformación celular41, respuestas que pueden atribuirse a la naturaleza bipolar de la AC (interacciones hidrofóbicas y enlaces de hidrógeno)49. La capacidad de la curcumina y la nanocurcumina para mejorar la actividad antioxidante endógena, lo que resulta en una reducción de la formación de lipoperóxido50, también puede contribuir a la reducción de la liberación de AST y ALT.

La administración de acrilamida provocó degeneración, necrosis, hiperemia en los vasos intersticiales, vacuolación celular, picnosis nuclear e infiltración de células inflamatorias en el hígado de ratón. Estas vacuolas de hepatocitos pueden proteger a los hepatocitos49 secuestrando sustancias nocivas y evitando que interfieran con las actividades biológicas. Sin embargo, Mahmood et al. (2015) informaron que la CA puede interferir con la desintoxicación del hígado y la excreción de materiales tóxicos51.

Los efectos protectores de la curcumina contra el daño inducido por la AC se han atribuido principalmente a sus propiedades antioxidantes y eliminadoras de radicales4. Sin embargo, la curcumina también puede tener actividad inmunomoduladora, y la acrilamida aumentó la inflamación hepática, de acuerdo con52, quienes informaron inflamación en múltiples órganos, así como recuentos elevados de neutrófilos después del tratamiento con AC25 también informaron que la biodisponibilidad y la liberación controlada de la nanocurcumina podrían ser responsables. para aumentar las respuestas inmunes celulares.

Muchas células en el hígado tratado con AC demostraron una reacción PAS débil indicativa de un contenido reducido de glucógeno, lo que sugiere que AC induce la descomposición del glucógeno en glucosa53. El tratamiento conjunto con nanocurcumina restableció completamente el contenido de glucógeno, lo que sugiere que la nanocurcumina podría ser un agente terapéutico potencial para mantener la integridad metabólica bajo estrés.

En conjunto, estos hallazgos respaldan la aplicación de la nanocurcumina para combatir el daño oxidativo a las células hepáticas inducido por AC y la regulación negativa de los genes implicados en las vías de la fibrosis, preservando así la función hepática y previniendo los trastornos fibróticos. Además, la nanocurcumina también puede ser un agente terapéutico eficaz contra el cáncer de hígado sin la toxicidad no objetivo de muchos otros agentes anticancerígenos (Fig. 11).

El resumen gráfico muestra la protección potencial Cur. y N.Cur contra la toxicidad inducida por acrilamida y el estrés oxidativo mediante mecanismos histopatológicos, biomarcadores y moleculares de algunas proteínas en el hígado. Además demuestra su eficacia citotóxica frente a líneas celulares HepG2 y Huh7.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementaria].

acrilamida

curcumina

Especies de oxígeno reactivas

Nanocurcumina

Ácido etilenglicol tetraacético

Microscopio de transmisión por electrones

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Citocromo P450 Familia 2 Subfamilia E Miembro 1

Alanina aminotransferasa

Aspartato aminotransferasa

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Agradecemos al Laboratorio de Histología y Biología Celular Molecular del Departamento de Zoología, Facultad de Ciencias, Universidades de Assiut y South Valley, Egipto, por proporcionarnos las instalaciones.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Autoridad de Financiamiento de Ciencia, Tecnología e Innovación (STDF) en cooperación con el Banco Egipcio de Conocimiento (EKB).

Laboratorio de Biología Celular Molecular y Laboratorio de Histología, Departamento de Zoología, Facultad de Ciencias, Universidad de Assiut, Assiut, 71516, Egipto

Mona M. Atia y Hanem S. Abdel-Tawab

Departamento de Zoología, Facultad de Ciencias, Universidad del Valle Sur, Qena, Egipto

Amna M. Mostafa y Seham A. Mobarak

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MA: diseñó la investigación, proporcionó materiales, ejecutó la mayoría de los experimentos, recopiló datos, analizó e interpretó datos, escribió el texto principal del manuscrito, preparó figuras, supervisó la edición y revisión. HT y AM: contribuyeron al diseño del estudio, los análisis histológicos y participaron en la revisión. SM: Ayudó con experimentos, proporcionó recursos, produjo referencias, formalizó análisis y participó en el proceso de escritura.

Correspondencia a Mona M. Atia.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Atia, MM, Abdel-Tawab, HS, Mostafa, AM et al. La nanocurcumina y la curcumina previenen el daño hepático inducido por N, N'-metilenbisacrilamida y promueven el crecimiento de células cancerosas hepáticas. Informe científico 12, 8319 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12406-y

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Recibido: 09 de febrero de 2022

Aceptado: 06 de mayo de 2022

Publicado: 18 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12406-y

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